در ۲۲ مهر، برابر با زادروز ۳۹مین سالگی فرح پهلوی، موزه با حضور مهمانان ویژه‌ای چون خود محمدرضا و فرح پهلوی، نلسون آلدریچ راکفلر، معاون رئیس‌جمهور ایالات متحده آمریکا، تامس مسر رئیس موزهٔ گوگنهایم و دو ویلد، رئیس موزه اشتدلیک آمستردام افتتاح شد. راکفلر در مراسم گشایش موزه آن را یکی از زیباترین موزه‌های جهان و ادامه و تکمیل‌دهنده موزهٔ گوگنهایم نامید.
آثار ایرانی و اروپایی به وسیلهٔ کارشناسان هنری چون دانا استاین و دیوید گالووی امریکایی، کامران دیبا و کریم‌پاشا بهادری و زیر نظر مستقیم دفتر مخصوص شهبانو خریداری شد. پول خرید این آثار از شرکت ملی نفت ایران و سازمان برنامه و بودجه تأمین می‌شد.
هیئت مدیره موزه درآغاز مدیریت، فاطمه فرمانفرماییان، علی لاجوردی، کریم امامی تاریخ‌دان، شهردار وقت تهران، مهدی کوثر رئیس دانشکدهٔ معماری دانشگاه تهران، و داریوش مهرجویی کارگردان بودند.
تا ۲۶ دی ماه ۱۳۵۷، گالووی، کامران دیبا و دیگر بنیان‌گذاران اصلی موزه ایران را ترک کردند و با بالا گرفتن راهپیمایی و درگیری‌های خیابانی در جریان انقلاب، کارکنان موزه آثار موجود را به زیرزمین ساختمان منتقل کردند البته به گفتهٔ گالووی، هنردوستی مردم ایران و فرهنگشان مانع نابودی آثار موزه در جریان انقلاب شد، به گفتهٔ آیدین آغداشلو، در سخت‌ترین روزهای انقلاب، مردم از موزه برابر تجاوز دفاع می‌کرده‌اند. مهدی کوثر که در آن هنگام مدیر موزه شده بود فهرستی از آثار موزه تهیه کرده و کمک کرده بود تا آثار در زیرزمین مجموعه پاسداری شود.
با این حال تعداد انگشت‌شماری از آثار مانند پرتره‌ای از فرح پهلوی که وارهول به سال ۱۹۷۷ میلادی کشیده بود با چاقو تکه‌تکه شد و تندیسی از بهمن محصص را که غیراسلامی و تحریک‌آمیز پنداشته بودند، شکستند.
پس از رویدادهای بهمن ماه ۱۳۵۷ که منجر به سرنگونی پادشاهی در ایران شد، موزه هنرهای معاصر دو هفته تعطیل شد و سپس با بازگشت کارکنان اصلی تا ۶ ماه به فعالیت خود ادامه داد، تا آنکه پس از تشکیل نهادهای هنری جدید مدیریت موزه تغییر یافت. از این هنگام به بعد بسیاری از آثار غربی موجود در موزه برچسب «غیرقابل نمایش» خورد و از دیدگان همگان پنهان شد. شماری از آثار که نماینده برهنگی بود در دههٔ ۱۳۷۰ خورشیدی برای نمایش به موزه‌های غربی فرستاده شد.
در سال‌های آغازین پس از انقلاب، نمایشگاه‌های گوناگونی به مناسبت سالگرد پیروزی انقلاب در موزه برگزار شد. این رویه تا چندین سال ادامه داشت تا اینکه موزهٔ هنرهای معاصر دست به برگزاری نمایشگاه‌های منظم دوسالانه و سه‌سالانه زد. نخستین نمایشگاه دوسالانهٔ نقاشی ایرانی در پاییز ۱۳۷۰ با سازماندهی وزارت فرهنگ و ارشاد اسلامی در موزه برگزار گردید.
هدف از برگزاری این نمایشگاه، بهبود کمی و کیفی هنر نقاشی و ایجاد فضایی رقابتی در میان هنرمندان به منظور کشف و حمایت از استعدادهای جوان بود.
به گفتهٔ اِیمن، موزه به یک گالری برای نمایش آثار جنگی مربوط به جنگ ایران و عراق، و تصویرهای کشتگان و نیز کارهای هنرمندان انقلابی فلسطینی و مکزیکی تبدیل شده‌بود. مدیران موزه در این دوره از سوی وزارت فرهنگ و ارشاد اسلامی منصوب می‌شدند و بیشترشان تحصیلات یا آشنایی هنری نداشتند.
با انتخاب محمد خاتمی به ریاست جمهوری در سال ۱۳۷۶ سبب شد تا اندیشه‌های آزادی‌خواهانه و لیبرال در محیط هنری بیشتر پیگیری شود و خاتمی که خود پیش‌تر وزیر فرهنگ و ارشاد اسلامی در دولت اکبر هاشمی رفسنجانی بود علیرضا سمیع آذر را به مدیریت موزه برگزید. سمیع آذر که تحصیل‌کرده بریتانیا و دارای مدرک دکتری در معماری بود و بر خلاف مدیران پیش از خود ارزش بسیاری به نمایش آثار موجود و همچنین آثار هنرمندان ایرانی که چه بسا همسو با حاکمیت نبودند داد.
در این زمان موزه فعالیت خارج از کشورش را نیز افزایش داد و به برگزاری نمایشگاه‌هایی در اروپا، آمریکا و آسیا پرداخت. موزه در این هنگام با نمایش کارهای نقاشی، طراحی گرافیک، و مجسمه‌سازی توانست مخاطبان خود را گسترش دهد .
با پایان ریاست سمیع‌آذر و به ریاست رسیدن حبیب‌الله صادقی نقاش انقلابی گرایش‌هایی ایدئولوژیک همچون آغاز انقلاب پی گرفت. بعد از وی، محمود شالویی که همزمان مدیرکل هنرهای تجسمی وزارت فرهنگ و ارشاد اسلامی بود، به مدیریت رسید و سیاست‌های کنترلی سختی بر کارهای هنری به اجرا گذاشت. این دوره‌ای بود که به خاطر برگزاری نمایشگاه‌های ضعیف و گاه نامربوط به هنر معاصر، شمار بازدیدکنندگان موزه رو به کاهش نهاد.

معماری موزه:

نورگیرهای طراحی‌شده به شکل بادگیرهای ایرانی، نور بیرون را به درون فضای داخلی و گالری‌های مجموعه هدایت می‌کنند.
ساختمان موزهٔ هنرهای معاصر تلفیقی از معماری سنتی ایران و مفاهیم فلسفی همراه با عناصر مدرن است که طراحی و معماری آن به دست کامران دیبا انجام گرفت، دیبا ایدهٔ طرح موزه را از کارهای لو کوربوزیه و فرانک لوید رایت وام گرفت و در طراحی محتوا و بخش‌های لازم آن به موزه هنرهای مدرن نیویورک نیز چشم داشت. به گفته دیبا، وی فضاهای درونی موزه را به گونه‌ای طراحی کرد تا «ارتباط میان انسان‌ها و فعالیت‌های آنان با هم» را تقویت کند. فضاهای باز و راهروهایی که به آرامی در فضای موزه چرخیده و به گالری‌ها می‌رسد به درستی چنین فضایی را فراهم کرده‌اند.
محوطهٔ موزه دارای دو ورودی که یکی در سوی پارک لاله قرار گرفته و خدماتی به‌شمار می‌رود، و دیگری ورودی اصلی است که از سوی خیابان کارگر در غرب سازه راه دارد.
در جریان ساخت موزه، دیبا از پرویز تناولی خواست تا تندیسی با نام «مرد رهگذر» برای جلوی ورودی موزه بسازد؛ تندیسی از مردی خسته که روی نیمکت نشسته و میان مردم بیرون جای دارد. دیبا می‌خواست ارتباطی میان مردم در بیرون از ساختمان، با آنچه در درونش وجود دارد برقرار کند، این تندیس در دوران انقلاب توقیف، و سپس ناپدید شد.
بیشتر انتقادها از موزه هنرهای معاصر تهران اما مربوط به پس از انقلاب و نمایش ندادن آثار هنری ارزشمند آن بوده این انتقادها هم از سوی هنردوستان و کنشگران درون کشور، و هم از سوی کارشناسان هنری بیرون از ایران بوده‌است که عدم نمایش آن‌ها را نشانهٔ انزوای فرهنگی ایران و دفن کردن آثار هنری در این کشور دانسته‌اند. با این حال، مسئولان موزه نیز بارها عدم نمایش آثار را به دلیل کمبود جا برای نمایش دائم آن‌ها، و انتظار برای تکمیل ساختمانی به نام «موزهٔ ملی هنر» و سپس انتقال آثار به آنجا دانسته‌اند.
پس از انقلاب، نامی از بنیان‌گذاران آن و همچنین معمار آن، کامران دیبا آورده نشد. اگرچه در راهنماهای چاپ‌شده به معماری بی‌نظیر و عالی سازه اشاره می‌شود، اما عدم اشاره به نام دیبا در موزه می‌تواند به دلیل رابطه خانوادگی وی با خاندان پهلوی باشد.
معاوضه تابلوی زن ۳ اثر دکونینگ در سال ۱۳۷۳، به شکل پنهانی و بدون اعلام پیشین موجی از انتقاد را در ایران در پی داشت، در همین زمان مجلس شورای اسلامی طرحی را به تصویب رساند که فروش کارهای هنری موزه‌های ایران، از جمله موزه هنرهای معاصر، که توانایی نمایش در درون کشور ندارند را قانونی می‌کرد. اگرچه این طرح بعدها از سوی شورای نگهبان تصویب نشد.

آدرس موزه هنرهای معاصر:

خیابان کارگر شمالی، جنب پارک لاله